Il Premio Nobel per la Medicina 2024 è stato assegnato agli americani Victor Ambros e Gary Ruvkun «per la scoperta dei microRNA e il loro ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale».
Chi sono i due scienziati premiati
Victor Ambros insegna Scienze naturali alla University of Massachusetts Medical School di Worcester. Nato nel 1953 ad Hanover (New Hampshire), ha studiato al Massachusetts Institute of Technology (MIT), dove è rimasto anche dopo il conseguimento del dottorato, e nel 1985 si è trasferito all’Università di Harvard. Dal 1992 al 2007 ha insegnato alla Dartmouth Medical School, poi alla University of Massachusetts Medical School, dove lavora attualmente.
Gary Ruvkun insegna Genetica all’Università di Harvard. Nato nel 1952 a Berkeley (California), ha conseguito il dottorato all’Università di Harvard nel 1982 e ha proseguito il lavoro di ricerca al Massachusetts Institute of Technology, dove ha lavorato dal 1982 al 1985, e poi è stato ricercatore al Massachusetts General Hospital e all’Harvard Medical School, sede attuale.
Victor Ambros e Gary Ruvkun si interessarono a come si sviluppano i diversi tipi di cellule e, grazie ai loro studi, scoprirono i microRNA.
Cosa sono i microRNA
I microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA a singolo filamento composte da una ventina di “lettere” (nucleotidi): prodotti nel nucleo e maturati nel citoplasma della cellula, agiscono legandosi alle molecole di RNA messaggero prodotte da altri geni, impedendo la loro traduzione in proteine e favorendone la degradazione.
I microRNA sono come interruttori che aiutano a regolare le funzioni della cellula e hanno un ruolo centrale nella regolazione dei geni, regolazione che si è rivelata essenziale per gli organismi multicellulari, inclusi gli esseri umani.
Le anomalie presenti nei microRNA possono giocare un ruolo importante in malattie come i tumori, o in difetti congeniti dell’udito, della vista o dello scheletro.
La scoperta di queste molecole ha aperto la strada alla possibilità di controllarle e quindi alla ricerca di nuove terapie.
Libretto di istruzioni molecolari
Le informazioni genetiche fluiscono dal DNA all’RNA messaggero (mRNA), attraverso un processo chiamato trascrizione e, successivamente, gli mRNA vengono tradotti in proteine, prodotte secondo le istruzioni genetiche memorizzate nel DNA.
I nostri organi e tessuti sono costituiti da molti tipi diversi di cellule, tutte con le stesse informazioni genetiche memorizzate nel loro DNA.
Le informazioni contenute nei nostri cromosomi possono essere paragonate a un manuale di istruzioni per tutte le cellule del nostro corpo. Ogni cellula contiene gli stessi cromosomi, quindi ogni cellula contiene esattamente lo stesso set di geni e lo stesso insieme di istruzioni.
Tuttavia, i vari tipi di cellule, come le cellule muscolari e quelle nervose, hanno caratteristiche e specializzazioni molto diverse.
Come si originano queste differenze?
La risposta risiede nella regolazione genica, che consente a ciascuna cellula di selezionare solo le istruzioni rilevanti. Questo assicura che solo il corretto insieme di geni sia attivo in ciascun tipo di cellula.
Inoltre, l’attività genica deve essere continuamente affinata per adattare le funzioni cellulari alle condizioni mutevoli del nostro corpo e dell’ambiente.
Se la regolazione genica si guasta, può portare a gravi malattie come il cancro, il diabete o le malattie autoimmuni. Pertanto, comprendere la regolazione dell’attività genica è stato un obiettivo importante per decenni.
Negli anni ’60, fu dimostrato che proteine specializzate, note come fattori di trascrizione, possono legarsi a regioni specifiche del DNA e controllare il flusso di informazioni genetiche, determinando quali mRNA vengono prodotti. Da allora, sono stati identificati migliaia di fattori di trascrizione e per molto tempo si è ritenuto che i principi della regolazione genica fossero stati risolti.
Ma nel 1993, i vincitori del Nobel di quest’anno pubblicarono scoperte inaspettate che descrivevano un nuovo livello di regolazione genica, che si rivelò molto significativo e conservato durante l’evoluzione.
La ricerca su un piccolo verme porta ad una grande scoperta
Alla fine degli anni ’80, Victor Ambros e Gary Ruvkun erano borsisti post dottorato nel laboratorio di Robert Horvitz, che vinse il Premio Nobel nel 2002.
Qui studiarono un verme cilindrico lungo appena 1 mm, il nematode Caenorhabditis elegans. Nonostante le sue piccole dimensioni, C. elegans possiede molti tipi cellulari specializzati come cellule nervose e muscolari, presenti anche in animali più grandi e complessi, rendendolo un modello utile per studiare lo sviluppo e la maturazione dei tessuti negli organismi multicellulari.
Ambros e Ruvkun si interessarono ai geni che controllano il tempismo di attivazione dei programmi genetici, garantendo che i vari tipi di cellule si sviluppino al momento giusto.
Studiarono due ceppi mutanti di vermi, lin-4 e lin-14, che mostravano difetti nel tempismo di attivazione dei programmi genetici durante lo sviluppo.
Ambros aveva già dimostrato che il gene lin-4 sembrava essere un regolatore negativo del gene lin-14. Tuttavia, non era chiaro come l’attività di lin-14 venisse bloccata. Ambros e Ruvkun erano affascinati da questi mutanti e dalla loro possibile relazione, e si misero a risolvere questo dilemma.
Scoprirono che il gene lin-4 produceva una molecola di RNA insolitamente corta, priva di un codice per la produzione di proteine. Questi risultati sorprendenti suggerivano che questo piccolo RNA proveniente da lin-4 fosse responsabile dell’inibizione di lin-14.
Ambros e Ruvkun condussero ulteriori esperimenti, dimostrando che il microRNA lin-4 disattivava lin-14 legandosi alle sequenze complementari nel suo mRNA, bloccando così la produzione della proteina lin-14.
Era stato scoperto un nuovo principio di regolazione genica, mediato da un tipo precedentemente sconosciuto di RNA, il microRNA.
I risultati furono pubblicati nel 1993 in due articoli sulla rivista Cell, ma furono inizialmente accolti con quasi totale indifferenza dalla comunità scientifica: il meccanismo insolito di regolazione genica era visto come una peculiarità di C. elegans, probabilmente irrilevante per gli esseri umani e altri animali più complessi.
Le cose cambiarono nel 2000, quando il gruppo di ricerca di Ruvkun pubblicò la scoperta di un altro microRNA, codificato dal gene let-7. A differenza di lin-4, il gene let-7 era altamente conservato ed era presente in tutto il regno animale. L’articolo suscitò grande interesse e, negli anni successivi, furono identificati centinaia di microRNA diversi.
La scoperta fondamentale di Ambros e Ruvkun nel piccolo verme C. elegans fu inaspettata e rivelò una nuova dimensione nella regolazione genica, essenziale per tutte le forme di vita complesse.
Oltre alla mappatura di nuovi microRNA, esperimenti condotti da diversi gruppi di ricerca hanno chiarito i meccanismi dei microRNA: il legame del microRNA porta all’inibizione della sintesi proteica o alla degradazione dell’mRNA. Un singolo microRNA può regolare l’espressione di molti geni diversi e, viceversa, un singolo gene può essere regolato da più microRNA, coordinando e perfezionando così intere reti geniche.
Piccoli ma importanti RNA
Oggi sappiamo che esistono più di un migliaio di diversi microRNA negli esseri umani, e che la regolazione genica da parte dei microRNA è universale e comune a tutti gli organismi multicellulari.
La regolazione genica tramite microRNA, rivelata per la prima volta da Ambros e Ruvkun, è in funzione da centinaia di milioni di anni. Questo meccanismo ha consentito l’evoluzione di organismi sempre più complessi.
Sappiamo, grazie alla ricerca genetica, che senza i microRNA le cellule e i tessuti non si sviluppano correttamente. Una regolazione anomala dei microRNA può contribuire a malattie come il cancro e mutazioni nei geni che codificano per i microRNA sono state trovate negli esseri umani, causando condizioni come la perdita congenita dell’udito, disturbi oculari e scheletrici.
Il Premio Nobel per la Medicina 2024 assegnato agli scopritori dei microRNA, dopo quello dello scorso anno per la tecnologia dei vaccini a mRNA, conferma ancora una volta l’importanza della grande famiglia delle molecole di RNA presenti nelle cellule, che si stanno rivelando sempre più come lo strumento chiave per aprire le porte alla medicina di precisione contro ogni genere di malattia, da quelle infettive a quelle autoimmuni fino ai tumori.
- Fonti:
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
Federica Avagliano 
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